Nejsilnější známý genetický rizikový faktor Alzheimerovy choroby, varianta genu APOE4, může narušovat činnost mozku dávno předtím, než se objeví první problémy s pamětí. Vyplývá to z nové studie vědců z Gladstone Institutes, kterou zveřejnil odborný časopis Nature Aging. Tým na myších modelech popsal molekulární sled událostí, jímž APOE4 zmenšuje neurony a činí paměťové okruhy nezvykle aktivními. Klíčové přitom je, že tato časná hyperaktivita předpovídala pozdější zhoršení paměti — a u dospělých myší se ji podařilo zvrátit.
- Gen APOE4 podle studie zvyšuje tvorbu bílkoviny Nell2, která zmenšuje neurony a zvyšuje jejich dráždivost.
- Míra hyperaktivity mozku u mladých myší předpověděla, jak špatně si povedou v testech paměti ve stáří.
- Snížení hladiny Nell2 u dospělých myší vrátilo neurony k normální velikosti a chování.
Změny v okruzích paměti se objevily už u mladých myší
Podle výzkumníků APOE4 zvyšuje produkci bílkoviny zvané Nell2. Vyšší hladiny Nell2 vedly k tomu, že se neurony zmenšily a začaly být neobvykle aktivní. Právě myši s největší hyperaktivitou mozku v mládí později vykazovaly nejzávažnější potíže s pamětí.
„Podle našich nejlepších znalostí jde o první studii, která přímo zkoumala, co APOE4 dělá s funkcí neuronů v různém věku,“ uvádí Misha Zilberter, jeden ze seniorních autorů práce. „Zjistili jsme zásadní změny v mozkových okruzích u mladých myší, které měly stále normální schopnost učení a paměti, a co je důležité, tyto změny předpověděly rozvoj kognitivních deficitů ve vyšším věku.“
Nadměrnou aktivitu neuronů pozorovali vědci ve dvou oblastech hipokampu — mozkové oblasti klíčové pro paměť. Právě tyto oblasti se ukázaly jako hyperaktivní i u lidí, kteří jsou nositeli APOE4.
Co je APOE4 a proč se ho výzkum tolik týká
APOE4 je jednou ze tří běžných forem genu APOE, má však mnohem silnější vazbu na riziko Alzheimerovy choroby než ostatní. Zhruba jeden ze čtyř lidí je jeho nositelem a odhaduje se, že se vyskytuje u 60 až 75 procent pacientů s Alzheimerovou chorobou.
Miliony lidí tak nosí variantu, která podle nové práce může tiše měnit fungování mozku dlouho před tím, než si kdokoli všimne prvních příznaků.
Dřívější výzkumy už u lidských nositelů APOE4 zaznamenaly známky nezvykle vysoké mozkové aktivity ještě před středním věkem. Nebylo ale jasné, jak APOE4 tyto buněčné změny vyvolává a proč by mohly přispívat k pozdějším problémům s pamětí.
Rozdíl mezi APOE4 a méně rizikovou variantou APOE3
Vědci srovnávali myši nesoucí APOE4 se zvířaty s variantou APOE3, která je u lidí spojena s nižším rizikem onemocnění. Neurony v postižených oblastech mozku byly u myší s APOE4 menší než u myší s APOE3. Menší neurony přitom bývají dráždivější a snáze se aktivují.
Neurony myší s APOE3 se rovněž staly dráždivějšími, ale až v pokročilém věku. „To naznačuje, že APOE4 urychluje proces, který připomíná normální stárnutí, a mohlo by to vysvětlovat, proč lidé s touto variantou genu častěji onemocní Alzheimerovou chorobou dříve v životě,“ říká Yadong Huang, další ze seniorních autorů studie.
Klíčovou roli hraje APOE4 uvnitř samotných neuronů
Většinu APOE4 ve zdravém mozku vytvářejí astrocyty, buňky podporující neurony, a vědci proto dlouho předpokládali, že právě ony za spojení mezi APOE4 a rizikem onemocnění nesou hlavní odpovědnost. Nová zjištění ukazují jinam.
„Když jsme gen APOE4 odstranili z astrocytů, nic se nezměnilo,“ popisuje Zilberter. „Ale když jsme ho odstranili z neuronů, buňky se zvětšily a začaly opět normálně fungovat.“
Bílkovina Nell2 se rýsuje jako možný cíl léčby
Při hledání molekulárního mechanismu vědci narazili právě na Nell2, který se v neuronech s APOE4 objevoval v neobvykle vysokém množství. Pomocí metody CRISPRi, jež snižuje aktivitu genu bez trvalého zásahu do DNA, hladinu Nell2 v neuronech dospělých myší s APOE4 snížili. Poté se neurony zvětšily a byly méně dráždivé.
Pro čtenáře je podstatné, co z toho plyne do budoucna: výsledky získané na myších modelech zatím neznamenají hotovou léčbu pro lidi. Naznačují ale možnou cestu, jak by budoucí léky cílící na Nell2 mohly zasáhnout dříve, než Alzheimerova choroba postoupí. „Otevírá to dveře k lepšímu porozumění tomu, jak APOE4 mění funkci neuronů v mladém věku,“ dodává Huang.
Považujete výzkum genetických rizik Alzheimera za nadějnou cestu k prevenci? Podělte se o svůj názor v diskusi.
